lunes. 04.03.2024

El reconocimiento, en la segunda mitad del siglo XIX, a partir de las obras de Louis Pasteur (1822-1895), Robert Koch (1843-1910) y sus respectivas escuelas, de que las enfermedades infecciosas estaban causadas por microbios, supuso un cambio de paradigma en la Medicina. De poner el énfasis, como pedía Rudolf Virchow (1821-1902), en modificar las condiciones de vida de la población, para evitar la exposición a los miasmas causantes de las alteraciones fisiológicas que conducían a la enfermedad (“la enfermedad no es más que vida en condiciones alteradas”, afirmaba Virchow), la teoría microbiana de la enfermedad puso el énfasis en la lucha directa contra el microorganismo causante de la misma.

Dada la tradición terapéutica de la medicina occidental, de luchar contra la enfermedad con antídotos, hubiera sido lógico empezar este combate con la búsqueda de lo que Edwin Klebs (1834-1913) denominó “balas mágicas”, agentes terapéuticos de distinto origen que, introducidos en el cuerpo del enfermo, actuaran como antimicrobianos, dejando indemne al paciente. Pero esta opción se retrasó durante unos años. Posiblemente por la experiencia acumulada con la inoculación preventiva contra la viruela, y por el éxito del descubrimiento (casi casual) de las vacunas por Pasteur, la primera alternativa fue recurrir a procedimientos inmunológicos, con las vacunas y la sueroterapia.

Las vacunas, al exponer a las personas al microbio causante de la enfermedad (más o menos inactivado), provocan la respuesta activa del organismo, que fabrica defensas contra él. La sueroterapia utiliza la respuesta inmune de un animal al que se ha inoculado el agente patógeno, para transferir esa inmunidad a una persona a través del suero del animal, provocando así en ella una inmunidad pasiva.

La teoría microbiana de la enfermedad puso el énfasis en la lucha directa contra el microorganismo causante de la misma

El punto de partida de la sueroterapia se encuentra en el estudio de la difteria, con frecuencia asociada a condiciones de higiene habitacional y ambiental deficientes. En la actualidad sabemos que la difteria es una enfermedad contagiosa, epidémica, causada por la acción de una toxina, la toxina diftérica, producida a su vez por una bacteria, Corynebacterium diphteriae. Pero a esta conclusión solo se llegará en los años finales del siglo XIX. 

La difteria es una vieja conocida. Ya estaba descrita en el Corpus Hippocraticum (s. V ane). En España era conocida como “garrotillo”, porque causaba la muerte de los enfermos, especialmente niños, con una sensación de ahogo similar a la que debía de sentir el reo sometido a la ejecución por garrote vil. La descripción clínica precisa de la enfermedad fue hecha por autores españoles de los siglos XVI a XVIII (López de VillalobosMercadoPérez CárcelesVallés, etc.) A Juan de Villarreal corresponde la descripción, en 1611, del signo anatomoclínico característico de la enfermedad: las membranas que cubren las estructuras de las vías respiratorias superiores.

A finales del siglo XIX, la difteria era la primera causa de muerte entre niños menores de 5 años, en relación con la extensión de la revolución industrial y la transformación de las condiciones de vida de la población, los movimientos migratorios y las grandes concentraciones de población. Solía presentarse en ciclos epidémicos, el último de los cuales, y más importante, se produjo entre 1882 y 1895.

Alexandre Roux. De Henri Manuel - Pasteur Institute, Dominio público, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=19333710
Alexandre Roux. De Henri Manuel -
Pasteur Institute, Dominio público, 
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=19333710

Precisamente coincidiendo con este ciclo epidémico, en el ámbito de las escuelas francesa, de Pasteur, y alemana, de Koch, se avanzará en el estudio del agente causal y en la patogenia de la enfermedad. El alemán Edwin Klebs hará la primera observación al microscopio de la bacteria (1883), y el también alemán Friedrich Löffler (1852-1915) conseguirá su aislamiento y cultivo; el microbio recibirá el nombre de bacilo de Klebs-Löffler. En la escuela francesa, Émile Roux (1853-1933), estrecho colaborador de Pasteur en la vacuna contra la rabia y Alexandre Yersin (1863-1943) descubren (1888) que el producto de filtrar un cultivo del germen (por tanto, carente de microbios) sigue teniendo acción patógena. Llegan a la conclusión de que es algún tipo de sustancia, una toxina, la responsable de los signos y síntomas de la enfermedad.

A partir de esta observación se desarrolló la idea de que, si los microbios son capaces de despertar una respuesta inmune, también el producto de los microbios, la toxina, debe despertarla. Y que debiera ser posible transferir a un ser vivo la inmunidad adquirida por otro. Se iniciaron las experiencias y fue en el seno de la escuela alemana donde Emil Adolf von Behring (1854-1917) y Kitasato Shibasaburō (1852-1931) describen la presencia de antitoxina en animales inmunizados contra la difteria (y también contra el tétanos) en 1890. En diciembre del año siguiente se ejecutó, en una niña berlinesa afectada de difteria, la primera experiencia terapéutica con antitoxina. El procedimiento fue extendiéndose en la práctica clínica a lo largo de los años siguientes.

De nuevo en la escuela francesa, en 1894, Émile RouxAuguste Chaillou y Louis Martin crearían un procedimiento para la obtención de suero inmune como recurso terapéutico. Harían un ensayo con 300 niños en el “Hôpital des Enfants Malades”. Roux llevó en septiembre de aquel mismo año, al Congreso de Higiene y Demografía celebrado en Budapest, una comunicación sobre las ventajas del suero de caballo para la fabricación industrial del suero inmune.

El punto de partida de la sueroterapia se encuentra en el estudio de la difteria, con frecuencia asociada a condiciones de higiene habitacional y ambiental deficientes

Mortalidad por difteria en Inglaterra y Gales. McKeown T. El crecimiento moderno de la población. Barcelona: Bosch; 1978, p. 99
Mortalidad por difteria en Inglaterra y Gales. McKeown T. El crecimiento moderno de la población. Barcelona: Bosch; 1978, p. 99

Desde entonces, el retroceso de la enfermedad fue espectacular, y se aceleró ya a partir de los años 40 del siglo XX con la introducción de la vacuna y los antibióticos. De forma gráfica lo mostró Thomas McKeown.

Retrato de Amalio Gimeno Cabañas, por Christian Franzen. La Ilustración Española y Americana 1906; (XXVI): 22.
Retrato de Amalio Gimeno Cabañas,
por Christian Franzen. La Ilustración
Española y Americana 1906; (XXVI): 22.

En España, tras la comunicación de Roux en el Congreso de Budapest, al que había asistido Amalio Gimeno (1852-1936) como delegado, el gobierno envió a instancias suyas a Manuel Sanz Bombín (1841-1918) y Antonio Mendoza (1848-1917) para que se informaran directamente en París y Berlín del nuevo procedimiento. La misma Real Orden que creaba la comisión establecía que “Se autoriza à las Corporaciones provinciales y municipales y á los particulares para promover y establecer, bajo la necesaria dirección y acción facultativas legalmente ejercidas, laboratorios del suero antidiftérico, por el procedimiento Bhering-Roux (sic), y de sus congéneres que se descubran, previo informe del Real Consejo de Sanidad y resolución especial de este Ministerio en cada caso de nuevo descubrimiento, como igualmente à todos los Médicos en condiciones de ejercicio para la aplicación de dicho remedio, bajo la inspección de Gobierno y presentación de las estadísticas”. Tanto Gimeno como Mendoza y Sanz emitieron informes favorables. El mismo año se creó en Barcelona el Laboratorio Microbiológico, dirigido por Francisco Vidal Solares (1854-1922), en el Hospital de Niños Pobres; se sumó el laboratorio privado de Jaime Ferrán (1851-1929) y así mismo el Instituto Llorente en Madrid. 

Con el material proporcionado por estos organismos, se inició la práctica en España de la seroterapia. Al parecer, el primer paciente fue tratado, en diciembre de 1894, por Vicente Llorente Martos (1857-1916), fundador del Instituto Llorente, el primero en disponer de suero inmune.

Retrato de Leopoldo Cándido. En: Puig Campillo, Antonio. Historia de la Cruz Roja en Cartagena. Cartagena; Imp y Enc de Viuda de Salvador Garnero; 1911, p. 152
Retrato de Leopoldo Cándido.
En: Puig Campillo, Antonio.
Historia de la Cruz Roja en Cartagena.
Cartagena; Imp y Enc de Viuda de
Salvador Garnero; 1911, p. 152

El primer ensayo de una dimensión considerable en España fue realizado por Leopoldo Cándido Alejandre (Málaga, 1859 – Cartagena, Murcia, 1919). A la comisión oficial, antes mencionada, de Sanz y Mendoza, se sumaron otros médicos de distintas procedencias. Entre ellos, enviado por el Ayuntamiento de Cartagena, el médico Leopoldo Cándido, quien desde 1891 era director de los Servicios Municipales de Higiene y Salubridad del Ayuntamiento de la ciudad. Cándido hizo de este Servicio uno de los mejor instalados y más activos del país, con actuaciones en “policía de subsistencias”, desinfección, vacunación, higiene especial (prostitución), estadística y demografía sanitarias, laboratorio y observaciones climatológicas. La actividad se difundió a través de informes, memorias, publicaciones en la prensa diaria (especialmente El Eco, de Cartagena), la profesional (La Unión de las Ciencias Médicas), y hasta una revista propia del Servicio de Higiene, el Boletín de Estadística Sanitaria.

Al finalizar el viaje con la comisión gubernamental, Cándido realizó experiencias en el centro microbiológico de Jaime Ferrán. Sus resultados e informes favorables hicieron que el Ayuntamiento adquiriese, inmediatamente, el suero preparado por Ferrán para que Cándido realizase las inoculaciones, y se instaló un servicio especial en el Hospital de Caridad de Cartagena. Esta clínica especial abrió sus puertas entre el 10 de enero y el 19 de febrero de 1895 y trató a 40 pacientes. Los resultados se publicaron en partes diarios en El Eco, y han sido estudiados por Huertas y Pelta (2016).

El primer paciente fue tratado, en diciembre de 1894, por Vicente Llorente Martos, fundador del Instituto Llorente, el primero en disponer de suero inmune

Pero Cándido no dio por terminada la experiencia y continuó recogiendo las estadísticas del tratamiento antidiftérico, tanto en los ingresados en el Hospital (aunque ya no en la clínica especial), como en domicilio. Una síntesis de la misma la presentó, cofirmada con su habitual colaborador, Gonzalo Robles, como parte una Memoria sobre los Servicios Sanitarios del Ayuntamiento de Cartagena, ante el Congreso Internacional de Higiene y Demografía celebrado en Madrid en 1898. La nueva estadística recogía datos de enfermos de difteria de diez años, desde 1888 hasta 1897, incluyendo por tanto tres años (los tres últimos) de aplicación de sueroterapia, en los que fueron atendidos 880 pacientes, y en la que destaca una caída muy evidente de la mortalidad, que atribuye al procedimiento.

Defunciones por difteria en Cartagena
Defunciones por difteria en Cartagena

Según las cifras de Cándido, la sueroterapia había reducido la letalidad de la enfermedad que estaba (hasta 1894) en el 52%, a menos del 17% a partir de 1895. Y aún más destacable, demuestra que, incluso con la aplicación de la sueroterapia, existía una mortalidad diferencial en función de la clase social: la letalidad para la “clase acomodada” era del 12,59%, mientras que para los “enfermos pobres” asistidos en su domicilio era seis puntos superior, del 18,94%.

Mortalidad diferencial por difteria en Cartagena (1885-1887)
Mortalidad diferencial por difteria en Cartagena (1885-1887)

Resulta llamativo que entre los ingresados en el Hospital de Caridad (también enfermos pobres puesto que, en el momento al que nos referimos, quienes pueden permitírselo no ingresan en el hospital), la letalidad era superior a los de la clase acomodada, pero inferior a los pobres atendidos a domicilio. Ello es atribuible a que, a pesar de las deficientes condiciones de los hospitales de la época, quienes estaban ingresados contaban con alimentación, higiene y cuidados básicos que, en muchas ocasiones, no estaban al alcance de las clases más desfavorecidas en sus domicilios. Es un hecho que ya señaló Rudolf Virchow, en 1848, en su informe sobre la epidemia de tifo en Alta Silesia.

El trabajo de Cándido supuso la confirmación en España de las observaciones de Roux en Francia, antes de que Johannes Fibiger (1867-1928) publicara en 1898, en Dinamarca, su estudio sobre la sueroterapia de la difteria, cuya metodología ha sido considerada como el origen de lo que hoy consideramos un ensayo clínico.

A partir de estos años, el procedimiento fue extendiéndose, a pesar de que por el desconocimiento de los procesos íntimos de la inmunidad y del fenómeno de la alergia, con frecuencia los clínicos publicaran efectos adversos. Nuevos pasos adelante se producirían a partir de que en 1923 el veterinario Gastón Ramon (1886-1963) descubriera la vacuna antitoxina (toxoide), y en los años 40 se introdujeran los antibióticos.


José Miguel Sáez Gómez y Pedro Marset Campos | Catedráticos de Historia de la Medicina. Universidad de Murcia


BIBLIOGRAFÍA

Cándido L, Robles G. Resumen de los trabajos practicados por el Centro de Higiene y Salubridad de Cartagena desde 1º de julio de 1891 a diciembre de 1897. En: Actas y memoria del IX Congreso Internacional de Higiene y Demografía celebrado en Madrid en los días 10 al 17 de abril de 1898 / publicación dirigida y redactada por Enrique Salcedo y Ginestal. Madrid: Imprenta de Ricardo Rojas, 1900. vol. 3. Págs. 226-242.
Huertas Amorós AJ, Pelta Fernández R. La clínica especial de la difteria del hospital de Caridad de Cartagena en 1895. En: García Nieto, V.M. et al. Algunos aspectos de infectología en el pasado. Cuadernos de Historia de la Pediatría Española. Asociación Española de Pediatría nº12; 2016; p. 16-22.
Monge Juárez M. El fantasma de la difteria en España: políticas legislativas, 1886-1923. Ihering 2021; (4): 12-31
España. Ministerio de la Gobernación. Real Orden 2 de marzo de 1895. Gaceta de Madrid 6 de marzo de 1895; (65): 828-9
Mateo de la Hoz, M. (2015). Historia del Instituto Llorente. (1894-1997) [Tesis doctoral, Madrid, Universidad de Complutense]. https://eprints.ucm.es/id/eprint/38762/1/T37584.pdf

La introducción en España de la sueroterapia antidiftérica