martes 26/1/21
LA 'VARIANTE INGLESA' DEL CORONAVIRUS

Variantes del SARS-CoV-2: la mutación en los virus ARN

Foto: EFE
Foto: EFE

Las últimas semanas de la pandemia han venido marcadas por una cierta preocupación ante la emergencia de una variante del SARS-CoV-2 que podría poseer una mayor capacidad que otras para transmitirse entre las personas. La inquietud suscitada por esta variante entre las autoridades sanitarias retuvo durante días en suelo inglés a miles de camioneros que esperaban cruzar el Canal de la Mancha para cumplir con sus obligaciones laborales y, en muchos casos, para celebrar la Navidad junto a sus familias, lo que ofrece una medida de su magnitud. En las líneas que siguen, analizaremos brevemente los datos disponibles sobre la variante y consideraremos la potencial repercusión que estos hallazgos pueden tener sobre el curso de los acontecimientos.


Significado del fenómeno de la mutación en la evolución de los virus ARN

La emergencia de un nuevo virus en cualquier especie se sigue de un proceso evolutivo basado en la selección natural de las variantes que, continuamente, aparecen al azar por mutación. Por lo general, ese proceso conduce paulatinamente a un aumento de la transmisibilidad del virus y a una disminución de su patogenicidad. En el caso de los virus que, como el SARS-CoV-2, son de por sí poco patógenos, el proceso se decanta habitualmente hacia un aumento progresivo de la capacidad de transmisión, ya que las variantes más transmisibles se imponen a las demás al no sufrir desventajas que compensen ese efecto (ser más mortal es una desventaja para cualquier virus). En principio, el fenómeno progresará hasta que se alcance un óptimo que ya no pueda mejorarse.

La emergencia de variantes por selección natural es el mecanismo que gobierna principalmente la evolución de los virus ARN y funciona como tal en todos ellos

La frecuencia de mutación de los virus ARN es superior en dos órdenes de magnitud a la de los virus ADN y en unos tres más a la de los seres celulares (figura 1), y esto se debe a que los enzimas que replican los genomas de ARN carecen de la función de “corrección de copia”. Ello significa que todos los errores que se producen al realizar la copia permanecen ahí, lo que convierte a estos virus en una auténtica máquina de producción de mutantes. Muchos de ellos no serán viables y no llegarán a nacer. Otros sí lo serán pero no poseerán ventajas para la supervivencia, constituyéndose en variantes minoritarias difíciles de detectar. Unos pocos, finalmente, sí poseerán tales ventajas, amplificarán sus poblaciones y competirán bien por el predominio con las variantes mayoritarias previas (selección positiva), que a su vez procedían de un proceso selectivo parecido. Si las ventajas adquiridas por alguno de ellos son suficientemente notables, esa cepa emergerá como una nueva variante que terminará por sustituir, parcial o totalmente, a las anteriores. La emergencia de variantes por selección natural es el mecanismo que gobierna principalmente la evolución de los virus ARN y funciona como tal en todos ellos.

cuadro grafico

Figura 1. Comparación de las tasas de mutación de los virus y las bacterias (modificado de la referencia 1).

La “variante inglesa” del SARS-CoV-2: ¿qué significa su emergencia?

El pasado mes de mayo, un grupo de investigadores del Reino Unido y los Estados Unidos comunicó la detección de la variante “espícula D614G” del SARS-CoV-22. Los modelos matemáticos de análisis le atribuían una transmisibilidad superior a la de las cepas anteriores, prediciendo así que experimentaría ese proceso de selección positiva explicado más arriba. Y así sucedió: surgida en el mes de febrero, se convirtió pronto en la dominante en Europa. Se especuló entonces con la repercusión que podría tener su emergencia sobre la gravedad de la infección y con su posible escape a la inmunidad inducida por las variantes previas, pero ninguna de esas especulaciones se confirmó con hechos. La cepa “espícula D614G” era más transmisible que otras, pero nada más.

El día 16 de diciembre, el British Medical Journal informaba en su sección de noticias sobre la detección de la variante VUI-202012/01 del SARS-CoV-2 en el sudoeste de Inglaterra3. Al igual que en el caso anterior, los modelos de análisis predecían su mayor transmisibilidad, y los datos la ponían en relación con un aumento de la incidencia de la infección en esa región y la señalaban como mayoritaria entre las infecciones recientes encontradas en la zona. Las especulaciones en torno a su mayor patogenicidad y su escape a la inmunidad que se formularon en mayo se reprodujeron en diciembre, con el agravante de extenderse esta vez a un posible escape a la inmunidad inducida por las vacunas ya aprobadas y en uso. La noticia destacaba, no obstante, que el doctor Matt Hancock había declarado ante la Cámara de los Comunes que esa mayor transmisibilidad era solo una predicción aún no demostrada, y que las especulaciones en torno a esos otros temas eran solo eso, especulaciones. La caracterización detallada de la colección de mutaciones que caracteriza a esta variante4, que es por lo demás una entre los cientos de variantes detectadas en el Reino Unido (y en muchos otros lugares) a lo largo de la epidemia, no ha cambiado esa realidad.

Origen y características de la variante VUI-202012/01

Esta variante pertenece a un linaje del SARS-CoV-2 (linaje B.1.1.7) que se detectó por primera vez en septiembre. Se caracteriza por una colección de mutaciones que parecen haberse fijado en un espacio de tiempo bastante corto, y que incluye ocho cambios en la secuencia que codifica la proteína de la espícula (dos delecciones y seis transiciones de aminoácido). Es muy inusual que suceda esto con un virus como el SARS-CoV-2, pero sabemos por otras enfermedades víricas que lo hace más frecuentemente en las infecciones anormalmente largas que a veces suceden en los pacientes inmunodeprimidos, que se han observado también con este virus. Los tratamientos con antivirales y plasma de convaleciente favorecen ese proceso de diversificación, por lo que es posible (y solo posible) que el origen de la variante esté en un caso de ese tipo5.

La variante se caracteriza por una colección de 17 cambios (tres delecciones y 14 transiciones) que aparecen juntos y que afectan a cuatro regiones del genoma viral (ORF1ab, S, ORF8 y N). El cambio N501Y es uno de los que corresponden a la región S, y algunos datos experimentales obtenidos en animales de laboratorio sugieren que incrementa la afinidad de la unión entre la espícula del virus y el receptor celular ACE2. Además, el cambio P681H, también en esa región, podría favorecer la liberación de los virus hijos en la mucosa respiratoria. En la asociación de esos dos cambios, nunca encontrada hasta ahora, se basa la predicción de una mayor transmisibilidad para esta variante. Entre los restantes cambios, solo el que introduce un codón de terminación prematura en la región ORF8 podría tener alguna repercusión en la infección, en concreto un menor ritmo de replicación viral y una menor patogenicidad. Sería pues un cambio compensatorio para los anteriores en cuanto a la transmisibilidad. En lo que concierne a la neutralización por anticuerpos y al resto de las interacciones entre el virus y el sistema inmunológico, no consta que alguno de esos 17 cambios influya algo sobre esas cuestiones.

Poner puertas al campo… ¿es una buena idea?

Decíamos en otro artículo que no puede descartarse que el SARS-CoV-2 llevase cierto tiempo circulando en silencio por el mundo antes de que diese la cara en Wuhan, y lo mismo puede aplicarse a las variantes que han emergido hasta ahora y a las que lo harán en el futuro. De hecho, a fecha 20 de diciembre el CDC europeo informaba que la variante inglesa se había detectado ya en Holanda, Dinamarca y Bélgica6. Nueve días más tarde, el CDC americano daba cuenta de su hallazgo en los Estados Unidos y Canadá, así como en muchos otros lugares del mundo. El documento recogía también la emergencia en Sudáfrica de otra variante diferente que compartía mutaciones con la inglesa, afirmando que ya se había encontrado fuera de ese país7. Esa variante sudafricana se detectó por primera vez a principios de octubre.

Si se toma en cuenta que la probabilidad de que la variante VUI-202012/01 hubiese salido ya del Reino Unido antes del 16 de diciembre era elevadísima, el atasco de 5.000 camiones al otro lado del Canal por decisión de las autoridades francesas, y como medida de contención, no puede sino sorprender. Podrá argumentarse, como tantas veces se hace para tantas otras cosas, que todo es poco para luchar contra la pandemia, pero pienso que los profesionales varados allí, en unas condiciones necesariamente malas, merecían un poco más de respeto por parte de todos. No hablo ya de las pérdidas económicas que sin duda se produjeron, sino del respeto hacia las personas. Conozco quien piensa que se aprovechó la coyuntura para presionar al gobierno británico a muy pocos días de un desastroso Brexit sin acuerdo, pero aún pareciéndome muy loable la intención, no me parece que justificase la medida.

canal mancha

De lo dicho hasta aquí pueden extraerse tres conclusiones: 1. Que la emergencia de variantes con mayor capacidad para transmitirse entre las personas es un fenómeno perfectamente esperable que, probablemente, sucederá más veces a lo largo de la epidemia; 2. Que lo sucedido en febrero con la variante “espícula D614G” debería haber enseñado a los expertos a moderar mucho sus especulaciones en público, y a los medios de comunicación a distinguir mejor entre las especulaciones y los hechos; 3. Que no es nada bueno que las cuestiones complejas que no pueden explicarse en pocas palabras se transmitan a la población general salvo que sea realmente útil y necesario: 4. Que el espectáculo de los camiones atascados a la orilla del Canal no hace sino resaltar la necesidad de reaccionar con más calma y mesura ante las eventualidades diversas que la epidemia pueda ponernos sobre la mesa en el futuro.

La razón de escribir este artículo para todo el mundo fue que varias personas profanas en la materia se dirigiesen a mí, con evidente preocupación, para pedirme opinión sobre este tema. Creo sinceramente que los expertos, las autoridades y los medios de comunicación les habrían hecho un gran favor si les hubiesen ahorrado esos momentos de inquietud, por mucho que tal vez haya servido para prevenir algunas reuniones familiares navideñas más o menos multitudinarias. Una vez más, pienso que el fin no justifica los medios. O los miedos… (transposición se llama esta figura).


Referencias

1. San Juan R et al. Viral mutation rates. J Virol 2010; 84:9733-9748.
2. Korber B et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. medRxiv: DOI:10.1101/2020.04.29.069054.
3. Wise J. Covid-19: New coronavirus variant is identified in UK. Brit Med J 2020: 371 https://doi.org/10.1136/bmj.m4857.
4. Rambaut A et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations.  https://www.cogconsortium.uk.
5. Kemp SA et al. Neutralising antibodies drive spike mediated SARS-CoV-2 evasion. medRxiv: DOI:10.1101/2020.12.05.20241927.
6. European Centre for Disease Prevention and Control. Threat assessment brief: rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom – 20 December 2020. ECDC. Stockholm, 2020.
7. Centers for Disease Control and Prevention. New COVID-19 variants – 29 December 2020. CDC. Atlanta, 2020.

Variantes del SARS-CoV-2: la mutación en los virus ARN